-
弗里德里希·米歇尔发现“核素”（现称核酸），奠定分子生物学物质基础
瑞士科学家弗里德里希·米歇尔（Friedrich Miescher）在德国蒂宾根大学研究白细胞时，从外科绷带上的脓细胞中分离出一种富含磷的酸性物质。他通过化学提取和沉淀技术，首次从细胞核中纯化出这种未知物质，并命名为“核素”（nuclein）。米歇尔的研究颠覆了当时对细胞成分的认知，揭示了遗传物质的化学基础。尽管当时学界对“核素”的功能存疑，但这一发现为后续研究指明方向。20世纪初，“核素”被确认为由DNA和RNA组成，成为分子生物学的核心研究对象。米歇尔的工作直接启发了20世纪中叶DNA双螺旋结构（1953年）和遗传信息传递机制的发现，被誉为分子生物学的起点。他的实验方法（从细胞核分离物质）也为现代核酸研究奠定了技术基础。 -
艾弗里实验证明DNA是遗传信息的载体
美国生物学家奥斯瓦尔德·艾弗里（Oswald Avery）团队通过肺炎链球菌转化实验，首次证明DNA是遗传信息的载体。他们将致病性S型菌的DNA纯化后导入非致病性R型菌，成功诱导R型菌转化为S型菌并致小鼠死亡，且排除蛋白质干扰。尽管当时学界普遍认为蛋白质是遗传物质，艾弗里以严谨实验驳斥了这一观点。其研究因“DNA过于简单”遭质疑，却为1952年赫尔希-蔡斯实验及DNA双螺旋结构（1953年）的发现铺平道路。艾弗里的工作颠覆了传统遗传学认知，确立分子生物学核心方向，被誉为“分子生物学诞生前夜”。诺贝尔奖虽未授予他，但其成果直接推动了基因工程与基因组学革命。 -
沃森与克里克提出DNA双螺旋结构模型。
1953年4月，美国生物学家詹姆斯·沃森（James Watson）与英国物理学家弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在《自然》杂志发表论文，首次提出DNA双螺旋结构模型。这一突破性成果基于罗莎琳德·富兰克林的X射线衍射数据，揭示了DNA分子由两条反向平行的多核苷酸链组成，通过碱基互补配对（A-T、C-G）形成稳定螺旋结构。
该模型不仅阐明了DNA的复制机制（半保留复制），还为遗传信息传递和分子生物学奠定了基础。1962年，沃森、克里克与莫里斯·威尔金斯因这一发现共获诺贝尔生理学或医学奖。DNA双螺旋模型被誉为20世纪生命科学最伟大的发现之一，推动了基因工程、生物医学等领域的革命性发展。 -
克里克提出“中心法则”，阐明遗传信息流动方向
1958年，弗朗西斯·克里克提出“中心法则”，系统阐述遗传信息的流动方向：DNA通过复制传递遗传信息，经转录生成RNA，再通过翻译指导蛋白质合成（DNA→RNA→蛋白质）。
而后克里克补充法则，承认部分病毒可通过逆转录酶实现RNA→DNA的逆向传递，但强调核心方向不可逆。该法则奠定了分子生物学基础，揭示了生命遗传的本质规律，并推动基因编辑、疾病机制研究等领域的突破，至今仍是生命科学的核心理论框架。 -
雅各布和莫诺提出乳糖操纵子模型，揭示基因调控机制。
1961年，法国科学家弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）基于大肠杆菌实验，提出乳糖操纵子模型，首次揭示基因表达的调控机制。该模型指出，原核生物中相关基因以“操纵子”为单位被协同调控，包含结构基因（编码功能蛋白）、操纵基因（调控开关）和调节基因（编码阻遏蛋白）。
当环境中无乳糖时，阻遏蛋白结合操纵基因，抑制转录；乳糖作为诱导物则与阻遏蛋白结合，解除抑制，启动基因表达。这一发现阐明了生物如何通过“开-关”机制响应环境变化，奠定基因调控研究的基础。1965年，二人与安德烈·利沃夫共获诺贝尔生理学或医学奖。乳糖操纵子模型推动了真核生物调控机制、基因工程及合成生物学的发展，成为分子遗传学的里程碑理论。 -
阿尔伯、史密斯和内森发现限制性内切酶，推动基因工程诞生。
20世纪60至70年代，科学家阿尔伯、史密斯和內森揭示了限制性内切酶的功能，为基因工程奠定基石。阿尔伯最早提出细菌中存在切割特定DNA序列的酶（1960s），史密斯于1970年首次纯化出HindII酶并证实其精确切割能力，而内森则解析了酶切位点的碱基特异性。这类酶能识别并切断DNA特定序列，使人类得以精准编辑基因，直接催生了重组DNA技术。这一突破开启了基因克隆、测序和修饰的新时代，推动生物医药、农业及疾病研究迈向分子层面，被誉为“基因工程的剪刀”。 -
博耶和科恩开发重组DNA技术，实现跨物种基因拼接
1973年，美国科学家赫伯特·博耶与斯坦利·科恩利用限制性内切酶和质粒载体，首次实现跨物种基因拼接（如将非洲爪蟾基因插入大肠杆菌），奠定基因工程基础。酶切与连接：用EcoRI酶精准切割DNA片段，通过连接酶整合至质粒，载体传递：重组质粒导入宿主细胞，实现外源基因表达与复制。催生全球首个基因工程产品（1978年合成人胰岛素），推动疫苗研发、转基因作物及基因治疗发展，引发生物安全与伦理讨论，促进行业规范建立
作为现代生物技术的基石，该技术被誉“生命科学的工具箱”，重塑医药、农业与工业的生产范式。 -
阿西洛马会议召开，全球科学家首次制定重组DNA技术伦理规范。
1975年，美国加州阿西洛马会议聚集保罗·伯格等全球生物学家，针对重组DNA技术的生物危害风险，首次达成科研伦理自治共识。自愿暂停改造致命病原体等高风险实验；建立物理（P1-P4实验室）与生物（缺陷型菌株）双重防护体系；要求政府、学界协同制定技术监管框架。奠基《NIH重组DNA指南》，催生生物安全国际标准；其“预防性自限”原则为CRISPR、合成生物学提供伦理范式，标志科技伦理从追责转向前瞻治理的里程碑。 -
桑格发明第一代DNA测序技术（双脱氧法）
通过引入双脱氧核苷酸（ddNTP）随机终止DNA复制反应，生成长度不一的片段，经凝胶电泳分离和放射自显影，可直接“读出”碱基序列。
该技术首次实现长片段DNA的高效精准测序，直接推动人类基因组计划启动。其原理至今仍是测序技术核心逻辑，被誉为分子生物学时代的关键工具。 -
桑格测序技术问世，首次实现DNA序列精准读取。
1977年，英国生物化学家弗雷德里克·桑格首创双脱氧链终止法（桑格测序），首次实现DNA序列的精准、高效读取，单次可测序长达800碱基对片段。利用DNA聚合酶与双脱氧核苷酸（ddNTP）随机终止链延伸，通过放射性标记和凝胶电泳分离不同长度片段，逐层“拼图”解析序列。推动人类基因组计划启动，完成首个噬菌体ΦX174基因组测序（1978年），奠定遗传病诊断（如囊性纤维化）、法医鉴定和物种进化研究的技术基础，作为分子生物学的里程碑，该技术被誉为“基因时代的显微镜”，开启了生命信息从抽象到可读的范式革命。 -
穆利斯发明PCR技术，实现DNA体外扩增
1983年，美国生物化学家凯利·穆利斯发明聚合酶链式反应（PCR），通过模拟DNA自然复制过程，实现微量DNA的指数级体外扩增。以“高温解链→引物结合→酶促合成”三步骤循环，配合耐高温的Taq DNA聚合酶，可在数小时内将目标DNA片段复制数百万倍。推动基因诊断、法医鉴定和新冠核酸检测等技术发展，助力古DNA研究与生物医学突破且被誉为“分子生物学的复印机”，彻底改变生命科学的研究范式。 -
PCR技术诞生，革命性提升基因复制效率。
1983年，美国生物化学家凯利·穆利斯发明聚合酶链式反应（PCR），通过模拟DNA天然复制机制，实现微量基因的指数级扩增。三步循环：高温变性（分离DNA双链）→引物退火（结合靶序列）→耐热Taq酶延伸（合成新链）；效率突破：2小时内可将单拷贝DNA扩增至十亿级，灵敏度提升百万倍。医学诊断（如HIV检测）、法医DNA鉴定、古生物基因研究的基石工具；推动基因测序、克隆及CRISPR等技术发展，穆利斯1993年获诺贝尔化学奖；
PCR以“精准、快速、高效”特性，被喻为“生命科学的工业革命引擎”，彻底改写生物实验的规模与可能性。 -
人类基因组计划（HGP）正式启动，开启大规模基因组研究
1990年正式启动，由美、英、日、法、德等多国科学家联合参与，旨在破译人类基因组30亿碱基对的完整序列，总投资达30亿美元。2001年发布首份人类基因组草图，2003年完成精确定序，开发自动化测序技术，成本降低超90%，发现人类仅含2-2.5万个基因，颠覆传统认知。推动癌症、遗传病靶向治疗发展，建立基因数据共享标准（如GenBank），并催生CRISPR、单细胞测序等新技术。其开源模式成为全球科研协作典范，被誉为“生命科学史上最宏伟的探索”。 -
微阵列技术（DNA芯片）实现高通量基因表达分析。
1995年，斯坦福大学帕特里克·布朗团队开发微阵列技术（DNA芯片），通过将数万种DNA探针固定于玻片，实现单次实验检测全基因组表达谱，突破传统单基因分析局限。探针阵列：高密度集成cDNA或寡核苷酸探针；荧光标记：样本RNA逆转录为cDNA，与Cy3/Cy5荧光标记杂交；定量分析：激光扫描仪捕捉荧光信号强度，解析基因表达差异。揭示癌症分型标志物（如乳腺癌分子亚型）；加速药物靶点筛选与毒理学研究；推动精准医疗与功能基因组学发展。虽逐渐被RNA测序取代，其高通量、低成本特性仍支撑临床诊断芯片开发，被誉为“后基因组时代的首张数据地图”。 -
克隆羊“多利”诞生，引发克隆技术伦理争议。
1996年，英国罗斯林研究所伊恩·威尔穆特团队通过体细胞核移植技术，成功培育出首只克隆哺乳动物“多利”，突破胚胎细胞克隆限制，证明成体细胞遗传物质可重编程为全能性。多利诞生后，全球掀起克隆技术争议：人类克隆恐慌：担忧技术滥用导致“复制人”；生命权争议：克隆个体身份认同与生物多样性风险；宗教伦理批判：挑战自然生殖神圣性。推动《联合国克隆人宣言》签署（2005），多国立法禁止生殖性克隆；其早衰与健康问题揭示技术缺陷，促使科研转向治疗性克隆与干细胞研究。多利标志着科技与伦理博弈的开端，至今仍是生物安全教育的经典案例。 -
人类基因组计划完成，推动精准医学和生物技术产业化。
2001年发布首份草图，2003年宣告完成，耗资30亿美元，美、英、中等国联合破译人类30亿碱基对，定位2.3万基因，绘制首张全基因组图谱。鸟枪法测序：自动化高通量技术将成本降至百万分之一；数据开源：全球共享原则奠定生物大数据基石；多组学融合：推动转录组、蛋白质组等交叉研究。精准医疗：靶向药（如EGFR抑制剂）、癌症早筛（液体活检）普及；基因治疗：AAV载体、CRISPR编辑技术加速罕见病攻克；千亿市场：Illumina、华大基因等企业崛起，基因检测成本跌破100美元。 -
CRISPR-Cas9基因编辑机制被阐明（杜德娜和沙尔庞捷），开启精准基因编辑时代。
2012年，美国科学家詹妮弗·杜德娜与法国学者埃玛纽埃尔·沙尔庞捷联合阐明CRISPR-Cas9基因编辑机制，揭示其通过引导RNA精准定位DNA并切割的特性，实现靶向基因修饰。可编程性：仅需设计特定RNA即可编辑任意基因，成本与耗时远低于传统技术，精准高效：单碱基级别的编辑能力，推动遗传病治疗（如镰刀型贫血）、作物改良等突破。2020年二人获诺贝尔化学奖。技术已应用于癌症免疫疗法、抗病毒研究（如HIV）及生物合成领域，同时引发伦理争议。其“基因手术刀”特性被誉为“21世纪生物技术革命的核心引擎”，重塑医学与农业的未来图景。 -
CRISPR-Cas9基因编辑工具系统化，大幅降低基因操作门槛。
2012年，詹妮弗·杜德纳与埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶系统化CRISPR-Cas9，将其改造为可编程基因编辑工具。利用sgRNA精准定位+Cas9酶剪切，实现DNA靶向修饰，成功率超90%，成本与周期仅为传统技术1%。模块化设计：仅需设计RNA序列即可编辑任意基因；多场景适配：动植物、微生物、人类细胞通用；开源共享：全球实验室免费使用原型专利。推动遗传病治疗（如镰刀型贫血）、抗病作物开发及HIV清除研究，但生殖细胞编辑引发伦理激辩。2020年诺贝尔化学奖授予两位先驱，标志着基因编辑从实验室走向产业化的临界点。 -
贺建奎“基因编辑婴儿”事件引发全球科学伦理大讨论。
2018年，中国科学家贺建奎宣布通过CRISPR-Cas9技术编辑胚胎CCR5基因，使双胞胎女婴“露露”“娜娜”获得艾滋病抗性，成为全球首例可遗传人类基因编辑案例。实验因未公开技术细节、违反伦理审查程序遭学界联名谴责。技术风险：脱靶效应与未知遗传后果威胁后代健康；伦理越界：以治疗之名开启“设计婴儿”商业化可能；监管缺失：中美等国均禁止生殖系编辑，但跨境合作存漏洞。事件推动世界卫生组织发布《人类基因组编辑治理框架》（2021），中国增设《生物安全法》严控高风险研究；全球超30国立法限制可遗传基因编辑。科学界达成“工具未成熟前暂停临床应用”共识，该事件成科技伦理红线意识的警示碑，凸显科研自治与法律约束的平衡难题。 -
mRNA疫苗（如辉瑞-BioNTech）在COVID-19疫情中首次大规模应用。
2020年12月，辉瑞-BioNTech mRNA疫苗获紧急授权，成为首个获批的COVID-19疫苗。其利用脂质纳米颗粒递送病毒刺突蛋白mRNA，触发人体免疫应答，研发周期仅11个月，打破传统疫苗十年开发惯例。高效防护：三期临床显示95%防感染率，重症预防率达99%；全球分发：2021年超20亿剂投产，但冷链运输（-70℃）引发供应链挑战；变种追击：针对奥密克戎等变异株快速开发迭代疫苗。推动Moderna等企业市值激增，开启肿瘤、HIV等疾病mRNA疗法新赛道；但专利豁免争议与全球接种不平等问题持续发酵，成为公共卫生治理的长期课题。该技术标志着定制化生物医学时代的到来，重新定义疫苗研发范式。